Mutaciones en el ADN no codificante protegen el cerebro de la ELA

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Las mutaciones genéticas relacionadas con una enfermedad suelen ser una mala noticia. Las mutaciones en más de 25 genes, por ejemplo, están asociadas a la esclerosis lateral amiotrófica, o ELA. Y todas ellas aumentan el riesgo de desarrollar este trastorno incurable. Ahora, un equipo de investigación dirigido por el profesor Eran Hornstein, del Instituto de Ciencias Weizmann, ha relacionado un nuevo gen con la ELA. Pero este contiene mutaciones de un tipo diferente: parece que desempeñan un papel defensivo, más que ofensivo, en la enfermedad.

El gen recién vinculado a la ELA se encuentra en la parte de nuestro genoma que antes se llamaba “ADN basura”. Este ADN constituye más del 97% del genoma, pero como no codifica proteínas, solía considerarse, bueno, basura. Hoy en día, aunque este ADN no codificante se sigue considerando materia oscura biológica, ya se sabe que sirve como un manual de instrucciones crucial. Entre otras cosas, determina cuándo se activan y desactivan los genes del ADN codificante, los que sí codifican proteínas.

El laboratorio de Hornstein en los departamentos de Neurociencia Molecular y Genética Molecular de Weizmann estudia las enfermedades neurodegenerativas, es decir, aquellas en las que las neuronas degeneran y mueren. El equipo se centra en nuestro ADN no codificante. “Esta parte masiva y no codificante del genoma se ha pasado por alto en la búsqueda de los orígenes genéticos de enfermedades neurodegenerativas como la ELA”, explica Hornstein. “Esto es así a pesar de que, en la mayoría de los casos de ELA, las proteínas no pueden explicar la aparición de la enfermedad”.

Mucha gente conoce la ELA gracias al Ice Bucket Challenge que se hizo viral hace unos años. Esta rara enfermedad neurológica ataca a las motoneuronas, las células nerviosas responsables de controlar el movimiento muscular voluntario que interviene en todo, desde caminar hasta hablar y respirar. Las neuronas mueren poco a poco y acaban provocando una insuficiencia respiratoria y la muerte. Uno de los síntomas de la ELA es la inflamación de las regiones cerebrales conectadas a las neuronas moribundas, provocada por los mecanismos inmunitarios del cerebro.

“Nuestro cerebro tiene un sistema inmunitario”, explica el Dr. Chen Eitan, que dirigió el estudio en el laboratorio de Hornstein junto con Aviad Siany. “Si tienes una enfermedad degenerativa, las células inmunitarias de tu cerebro, llamadas microglía, tratarán de protegerte, atacando la causa de la neurodegeneración”.

El problema es que en la ELA, la neurodegeneración se vuelve tan grave que la activación crónica de la microglía en el cerebro se eleva a niveles extremadamente altos, volviéndose tóxica. De este modo, el sistema inmunitario acaba causando daños en el cerebro que se propuso proteger, lo que conduce a la muerte de más neuronas motoras.

Ahí es donde entran los nuevos hallazgos, publicados hoy en Nature Neuroscience. Los científicos de Weizmann se centraron en un gen llamado IL18RAP, conocido desde hace tiempo por afectar a la microglía. Y descubrieron que puede contener mutaciones que mitigan los efectos tóxicos de la microglía. “Hemos identificado mutaciones en este gen que reducen la inflamación”, afirma Eitan.

Tras analizar los genomas de más de 6.000 pacientes de ELA y de más de 70.000 personas que no la padecen, los investigadores concluyeron que las mutaciones recién identificadas reducen el riesgo de desarrollar ELA casi cinco veces. Por lo tanto, es extremadamente raro que los pacientes de ELA tengan estas mutaciones protectoras. Y esos raros pacientes que las albergan tienden a desarrollar la enfermedad aproximadamente seis años más tarde, de media, que los que no tienen las mutaciones. En otras palabras, las mutaciones parecen estar vinculadas a un proceso central de la ELA, retrasando la enfermedad.

Para confirmar los resultados, los investigadores utilizaron tecnología de edición genética para introducir las mutaciones protectoras en células madre de pacientes con ELA. Haciendo que estas células maduraran hasta convertirse en microglía en una placa de laboratorio. A continuación, cultivaron microglías, con o sin las mutaciones protectoras, en los mismos platos con neuronas motoras. La microglía que albergaba las mutaciones protectoras resultó ser menos agresiva con las neuronas motoras que la microglía que no tenía las mutaciones. “Las motoneuronas sobrevivieron significativamente más tiempo cuando se cultivaron con microglía protectora, en lugar de con las normales”, afirma Siany.

Eitan señala que los hallazgos tienen implicaciones potenciales para la investigación de la ELA y más allá. “Hemos encontrado una nueva vía neuro protectora”, dice. “En futuros estudios se podrá comprobar si la modulación de esta vía puede tener un efecto positivo en los pacientes. A un nivel más general, nuestros hallazgos indican que los científicos no deberían ignorar las regiones no codificantes del ADN, no sólo en la investigación de la ELA, sino también en el estudio de otras enfermedades con un componente genético”.

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